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A hereditariedade tem importância no desenvolvimento da Esquizofrenia. Sabe-se que parentes de primeiro grau de um esquizofrênico tem chance maior de desenvolver a doença do que a população geral. Não se sabe ainda como ocorre essa transmissão genética.
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Nas últimas décadas, devido aos avanços dos métodos laboratoriais e analíticos, a investigação genética deu um grande salto com foco sobre fatores moleculares, apropriadamente denominada genética molecular. Entre as mais variadas áreas do desenvolvimento humano, o grande interesse da comunidade científica internacional nos estudos genéticos e moleculares da Esquizofrenia mereceu um destaque bastante especial.
Há suficientes evidências da presença de um componente genético familiar entre as causas da Esquizofrenia. Essas evidências provêm de um grande número de estudos familiares, em irmãos gêmeos, não gêmeos e adotados realizados em diversas populações.
Os estudos familiares não fornecem uma avaliação direta e localizada do componente genético, mas sim uma ideia do caráter familiar para a doença. Esse caráter familiar da Esquizofrenia poderia ser ocasionado por diversos fatores, entre os quais os fatores hereditários.
Normalmente esses estudos familiares avaliam a prevalência da doença nos parentes de uma pessoa afetada e a comparam com a prevalência da doença em um outro grupo de controle. Em geral esse grupo controle é representado por parentes normais ou, mais frequentemente, pelos índices de prevalência da população geral.
Apesar de um grande número de estudos em familiares para a Esquizofrenia já ter sido realizado intensamente até a década de 80, os estudos mais recentes são, geralmente, considerados de maior validade. Essa maior confiabilidade deve-se ao uso de instrumentos diagnósticos mais bem estruturados aliados ao uso de grupos controles mais adequados.
As investigações genética têm-se concentrado nos fatores relacionados com a consanguinidade, à adoção e à gestação de gêmeos monozigóticos. Os estudos sobre consanguinidade comparam a incidência de Esquizofrenia em parentes que apresentam um número de casos com a doença com famílias de controle sem a doença. A consanguinidade procura correlacionar a incidência superior de Esquizofrenia. Isolaram-se as duas variáveis de ambiente genético e cultural mediante o estudo de crianças, as quais haviam sido adotadas pouco depois do nascimento e que posteriormente desenvolveram Esquizofrenia.
Estes estudos confirmaram a existência de um componente genético na predisposição à Esquizofrenia. Dos membros biológicos das famílias de crianças esquizofrênicas, 9% eram esquizofrênicos também, mas só 2% dos membros das famílias biológicas das crianças adotadas não esquizofrênicas; a incidência de Esquizofrenia em famílias de adoção destes dos grupos de crianças era a mesma, por exemplo, 2% e 2% respectivamente (Kety e colaboradores). É mais importante que um dos progenitores seja esquizofrênico, do que se este for o pai ou a mãe.
Análises independentes destes dados utilizando os critérios do DSM-IV, tem confirmado os achados originais, sugerindo que a expressão genética pode representar uma espreita de Esquizofrenia que existe nos transtornos de personalidade do tipo esquizoide, esquizotípica e paranoide. Mas os estudos sugerem ainda que, mesmo considerando o fator genético na predisposição à esquizofrenia, por si só isso não seria suficiente para garantir o desenvolvimento do transtorno.
Estudos sobre desenvolvimento posterior à concepção, adoção e diferentes resultados de vida entre irmãos geneticamente idênticos têm permitido uma separação dos efeitos do ambiente biopsicossocial na apresentação da doença. Somente 20% dos esquizofrênicos tem um parente de primeiro grau com a doença declarada. Para outros pesquisadores parece existir varias combinações de “fatores de risco”, incluindo os seguintes: consanguinidade com aqueles que tenham outros transtornos psiquiátricos importantes; estressores identificáveis no período perinatal e durante o desenvolvimento precoce; transtornos premórbidos da personalidade de natureza esquizoide, paranoide ou esquizotípico e anormalidades específicas na anatomia, bioquímica e fisiologia cerebral.
Os efeitos totais dos fatores de risco definem a vulnerabilidade do indivíduo para a doença. Os estressores que ocorrem antes do diagnóstico da doença, incluem desde acontecimentos claramente traumáticos, como por exemplo a morte de um dos pais, até as exigências normais do desenvolvimento adulto.
O modelo de Esquizofrenia de vulnerabilidade ao estresse aceita a ideia de que existe uma vulnerabilidade à Esquizofrenia que se encontra presente geneticamente, que tem um efeito patológico no desenvolvimento ao longo da adolescência e que se expressa como uma doença declarada na idade aproximada de vinte anos.
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Vários genes envolvidos na manifestação da esquizofrenia
Vários estudos genéticos têm mostrado fatos intrigantes em relação ao desenvolvimento da Esquizofrenia. Entretanto, a contribuição da genética para esclarecimento da fisiopatologia da esquizofrenia ainda gera muitas controvérsias.
Sabe-se que vários genes estariam envolvidos nesta carga genética que vulnerabiliza pessoas à Esquizofrenia. Parece que cada um desses genes envolvidos na esquizofrenia produz somente um pequeno aumento no risco de desenvolver a doença. Desta forma, parece existirem genes múltiplos predispondo à esquizofrenia pode explicar a variabilidade de sintomas entre os doentes.
Os modos de transmissão genética na esquizofrenia são desconhecidos, mas diversos genes parecem dar uma contribuição para a vulnerabilidade à doença. Estudos genéticos de ligação e associação forneceram fortes evidências para nove sítios de ligação: 1q, 5q, 6p, 6q, 8p, 10p, 13q, 15q e 22q.
Novas análises desses sítios de cromossoma levaram à identificação de genes candidatos específicos e os melhores candidatos atuais são o receptor nicotínico α-7, DISC 1, GRM 3, COMT, NRG 1, RGS 4 e G 72. Recentemente, verificou-se que mutações dos genes distrobrevina (DTNBP1) e neurregulina 1 estão associadas com sintomas negativos da esquizofrenia.
Se a doença fosse causada apenas pela hereditariedade, os gêmeos idênticos sempre teriam ambos a doença, já que os dois apresentam a mesma composição genética. Mas, o que se vê, é que o irmão idêntico do esquizofrênico tem cerca de 50% de chance de ser afetado e não 100%.
Deve-se considerar também que somente cerca de 10% dos parentes em primeiro grau (pais, filhos e irmãos) dos esquizofrênicos apresentam a doença, apesar de apresentarem em média 25% de genes em comum com a pessoa afetada.
Esses fatos sugerem que a herança genética pode sim predispor à esquizofrenia. Entretanto, apesar dessa inegável participação genética na esquizofrenia, dados de gêmeos monozigóticos demonstram com clareza que não existe garantia de que pessoas geneticamente vulneráveis à esquizofrenia desenvolverão a doença.
Outros fatores, como por exemplo fatores ambientais, devem estar envolvidos na determinação de um desfecho de esquizofrenia. A interação de elementos biológicos ou psicossociais podem representar fatores agravantes ou atenuantes no surgimento da esquizofrenia na pessoa geneticamente vulnerável.
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Fatores de risco
A doença afeta 1% da população mundial e, mesmo conhecendo-se há muito tempo o forte componente hereditário em seu desenvolvimento, até agora as tentativas de identificar quais são os genes específicos causadores da doença não têm tido sucesso.
A hipótese genética de transmissão da doença foi recentemente atribuída a um espectro de genes alelos de risco, comuns e raros, cada um contribuindo somente com uma pequena parcela para a variância total da população.
Os alelos de risco identificados até agora são também associados a outros transtornos mentais, incluindo transtorno bipolar, depressão e transtorno do espectro autista. Dados como esses foram também sugeridos por Shaun Purcell e colaboradores, os quais compararam as sequências genéticas, colhidas pelo Instituto Karolinska na Suécia, de 2536 pessoas com esquizofrenia e de 2543 pessoas que não tinham a doença. Os autores descobriram então mutações ultra-raras em dezenas de genes.
Complicações na gestação e no nascimento, como por exemplo a hipóxia (falta de oxigênio no cérebro) e a idade avançada dos pais estão associadas a maior risco de esquizofrenia para o feto.
Além disso, outras adversidades no pré-natal e no perinatal, incluindo estresse, infecções, desnutrição, diabetes materno e outras condições médicas, têm ligação com a esquizofrenia.
O manual do DSM-5 também afirma claramente existir uma forte contribuição dos fatores genéticos na determinação do risco para esquizofrenia, embora a maioria das pessoas com diagnóstico deste transtorno não tenha história familiar da psicose.
Mesmo identificando essas condições de risco, entretanto, a grande maioria dos bebês com tais fatores de risco não desenvolve a doença.
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Estudos familiares
Estudos familiares mostram, em média, que os parentes de primeiro grau de esquizofrênicos têm um risco 10 vezes maior do que pessoas da população geral de serem diagnosticados com Esquizofrenia. Esse risco, entretanto, não é uma medida direta do componente genético da Esquizofrenia, já que os genes são um enlace dos diversos fatores transmitidos e que se traduzem em agregação familiar do caráter.
Entre vários estudos familiares sobre Esquizofrenia merece especial destaque aquele realizado no cantão Roscommon, na lrlanda, por Kendler em 1993. Esse estudo avaliou as famílias de todos os indivíduos com diagnóstico de Esquizofrenia registrados no referido cantão (285), os controles populacionais normais apropriados (150), além de indivíduos com transtorno afetivo (99). Kendler concluiu que: 1- no oeste da Irlanda, como em outras populações, a Esquizofrenia é um distúrbio fortemente familiar; 2 – a Esquizofrenia compartilha uma predisposição familiar com um espectro de síndromes clínicas que inclui transtorno esquizoafetivo, outras psicoses não-efetivas, distúrbio de personalidade esquizotípica e, provavelmente, doenças afetivas grave com sintomas psicótico, mas não doença afetiva leve e moderada não psicótica; 3 – as taxas de reprodução diminuídas associadas à esquizofrenia têm um grande impacto no padrão de risco de doença em parentes.
A Tabela 1 mostra valores de vários outros autores obtidos nesse estudo, assim como em uma seleção de outros estudos familiares conduzidos em esquizofrenia nos últimos 30 anos.
Tabela 1 -Seleção de estudos familiares realizados em pacientes com esquizofrenia. Os casos e controles são os parentes de primeiro grau de pacientes com esquizofrenia e de indivíduos normais, respectivamente* |
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| Estudo | Ano | Critério Diag. | Casos | Controles | ||||||
| NE | NT | RR | NE | NT | RR | |||||
| Tsuang et al. | 1980 | RDC | 20 | 362 | 0,055 | 3 | 475 | 0,006 | 9,17 | |
| Baron et al. | 1985 | DSM.III | 19 | 329 | 0,058 | 2 | 337 | 0,006 | 9,67 | |
| Frangos et al. | 1985 | DSM.III | 26 | 478 | 0,054 | 6 | 536 | 0,011 | 4,91 | |
| Coryell e Zimmerman | 1988 | RDC | 1 | 72 | 0,014 | 0 | 160 | – | – | |
| Getshon et al. | 1988 | RDC | 3 | 97 | 0,031 | 2 | 349 | 0,006 | 5,17 | |
| Maier et al. | 1990 | RDC | 23 | 463 | 0,050 | 1 | 294 | 0,003 | 16,67 | |
| Kendler et al. | 1993 | DSM.III-R | 18 | 276 | 0,065 | 2 | 428 | 0,005 | 13,00 | |
| Varma et a1. | 1997 | DSM.III-R | 90 | 530 | 0,170 | 2 | 1137 | 0,002 | 85,00 | |
| * Tabela copiada do livro “O Desafio da Esquizofrenia” de Itiro Shirakawa, Ana Cristina Chaves e Jair J. Mari Legendas: NE – número de individuos diagnosticados com esquizofrenia; NT – número total de familiares avaliados; RR – risco de recorrência nos parentes de primeiro grau. | ||||||||||
Também foi realizado um grande número de estudos em gêmeos tentando avaliar a participação do componente genético na causa da Esquizofrenia. Os resultados deixam claro não haver consenso entre os autores, no entanto, de um modo geral, todos eles sugerem uma substancial contribuição da genética na causa da Esquizofrenia. Os padrões e as características da concordância observada em gêmeos monozigóticos comparados com a concordância em gêmeos dizigóticos esquizofrênicos (bem menor), traduzem uma etiologia genética complexa.
Tal como os estudos em gêmeos, os estudos de adoção de gêmeos também avaliam a participação dos componentes genéticos e ambientais na causa da Esquizofrenia (Weiss, 1995). Esses estudos relacionam os fatores de indivíduos geneticamente relacionados por serem gêmeos, porém, expostos a um meio ambiente diferente por terem sido adotados por famílias diferentes. De modo complementar, têm estudos de indivíduos geneticamente não relacionados mas expostos a um meio ambiente semelhante.
Estudos Genéticos
Muito usados em genética do comportamento, os estudos clássicos em gêmeos comparam o fenótipo entre gêmeos monozigóticos e gêmeos dizigóticos. Gêmeos monozigóticos originam-se de um único ovo, portanto, apresentam genoma idêntico, enquanto gêmeos dizigóticos originam-se a partir de diferentes ovos, portanto, do ponto de vista genético, seriam como irmãos normais não-gêmeos e, como tal, apresentam, em média, apenas 50% do genoma em comum.
Sob a premissa de que gêmeos monozigóticos e gêmeos dizigóticos estão expostos de modo semelhante ao mesmo meio ambiente, toda correlação fenotípica observada entre gêmeos monozigóticos que for superior àquela presente entre gêmeos dizigóticos apontará para a participação de um componente genético na etiologia da doença (Neale e Cardon, 1992).
| Tabela 2 – Concordância de esquizofrenia em gêmeos mono e dizigóticos* | |||||||
| Estudo | Ano | Gêm. monozigóticos | Gêm. dizigóticos | ||||
| NC | NT | Concordância % | NC | NT | Concordância % | ||
| Gottesman e Shields | 1972 | 15 | 26 | 57,7 | 4 | 34 | 11,7 |
| Fischer et al. | 1973 | 14 | 23 | 60,8 | 12 | 43 | 09,3 |
| Tienari | 1975 | 7 | 21 | 33,3 | 6 | 42 | 14,3 |
| Kendler et al. | 1983 | 60 | 194 | 30,9 | 18 | 277 | 06,4 |
| Onstad | 1991 | 15 | 31 | 48,4 | 1 | 28 | 03,5 |
| * Tabela copiada do livro “O Desafio da Esquizofrenia” de Itiro Shirakawa, Ana Cristina Chaves e Jair J. Mari Legenda:NC- pares de gêmeos onde os 2 são esquizofrênicos; NT- núm. total de pares estudados. | |||||||
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Agregação familiar
Os estudos da agregação familiar, que pesquisam a incidência de Esquizofrenia em gêmeos e o risco de Esquizofrenia em adoção de filhos, permitiram estabelecer de modo consistente a participação de fatores genéticos na etiologia da Esquizofrenia. Entretanto, esse tipo de estudo não permitiu, claramente, a caracterização e a identificação de quais fatores estariam de fato envolvidos.
Tais estudos apontaram sempre para uma concordância estatística sugestiva de contundente participação hereditária. Esses dados, além do interesse científico, também foram de grande interesse prático para o aconselhamento genético.
Mas, para melhor entender como a Esquizofrenia é transmitida de geração em geração, deve-se tentar conhecer os mecanismos biológicos de sua herança. Vem daí a necessidade dos estudos da genética molecular.
Os estudos da genética molecular em relação à Esquizofrenia objetivam identificar e localizar, no genoma humano, quais são especificamente os genes que tornam as pessoas suscetíveis à Esquizofrenia. São os chamados estudos de mapeamento que se faz utilizando técnicas moleculares. Uns números consideráveis desses estudos têm sido conduzidos em Esquizofrenia nas últimas décadas, mas as conclusões consistentes são ainda difíceis de formular.
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Avanços na pesquisa
Por um lado, parece não haver qualquer dúvida em relação à participação de um componente genético importante na causa da Esquizofrenia. Por outro lado, entretanto, saber quantos e quais são os genes que atribuem de fato maior suscetibilidade a essa doença permanece questão ainda aberta.
Devido aos avanços advindos do projeto Genoma Humano, um grande número de marcadores têm sido continuamente identificados e em breve haverá marcadores caracterizados em todos os genes humanos.
Além disso, o desenvolvimento de micro-chips para a genotipagem oferecerá, em breve, estudos de rastreamento com considerável poder na detecção de genes que contribuam à variância genética total da Esquizofrenia
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Circuitos Neurais
O conceito da esquizofrenia ser uma doença que acomete neurologicamente diferentes áreas do cérebro tem evoluído para uma perspectiva que a considera um transtorno que envolve circuitos neurais. Por exemplo, os chamados gânglios da base e o cerebelo estão reciprocamente conectados aos lobos frontais e as anormalidades na função do lobo frontal observadas em estudos de imagem cerebral, talvez se deva ao fato da doença acometer qualquer uma dessas áreas (gânglios da base e o cerebelo) além dos próprios lobos frontais.
Também existe a hipótese de que uma lesão no início do desenvolvimento dos tratos de dopamina para o córtex pré-frontal resulte no distúrbio da função do sistema pré-frontal e límbico e leve aos sintomas positivos e negativos e aos comprometimentos cognitivos observados em pacientes com esquizofrenia.
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De particular interesse no contexto das hipóteses do circuito neural que conecta o córtex pré-frontal e o sistema límbico, são os estudos que demonstram uma relação entre anormalidades no hipocampo e distúrbios no metabolismo ou na função do córtex pré-frontal (ou em ambos).
Dados de estudos de imagem funcional e estrutural em humanos sugerem que, enquanto a disfunção do circuito talamocortical dos gânglios da base cingulados está na base da produção de sintomas psicóticos positivos, a disfunção do circuito pré-frontal dorsolateral é subjacente à produção de sintomas primá- rios, persistentes, negativos ou de déficit.
Portanto, existe uma base neural para o comprometimento das funções cognitivas em pacientes com esquizofrenia. A observação da relação entre desempenho da memória de trabalho, integridade neuronal pré-frontal danificada, córtex parietal pré-frontal, córtex cingulado e córtex inferior alterados. A constatação do fluxo sanguíneo hipocampal prejudicado fornece forte apoio à ruptura do circuito neural normal da memória de trabalho em pacientes com esquizofrenia. O envolvimento desse circuito, pelo menos para as alucinações auditivas, foi documentado em uma série de estudos de imagem funcional que comparam pacientes com e sem alucinação.
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para referir:
Ballone GJ – Esquizofrenia e Genética – in. PsiqWeb, Internet, disponível emwww.psiqweb.med.br, revisto em 2021
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