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Constata-se que a perda de neurônios e a diminuição ou inibição da neurogênese deve-se a uma neurotoxicidade causada pela liberação excessiva do cortisol pelas glândulas suprarrenais durante o estresse.
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Até meados do século 20 acreditava-se que o número de neurônios era fixado no nascimento e permanecia estático durante toda a vida, ou melhor, a fisiologia permitia apenas que o número de neurônios diminuísse ao longo dos anos devido à degeneração senil e atrofia cerebral, mas aumentar jamais.
Graças às pesquisas psiconeurológicas sabe-se hoje que novos neurônios continuam sendo gerados no cérebro adulto de diversos animais, inclusive no ser humano. E o mais impressionante é que diversos fatores ambientais, entre eles o estresse, influenciam na reprodução dessas células nervosas.
Durante décadas discutiu-se, sem chegar a conclusão alguma, a importância do ambiente e/ou da constituição na causa dos transtornos emocionais. Havia partidários da tendência psicodinâmica, atribuindo prioritariamente às vivências o desenvolvimento dos transtornos psíquicos e, por outro lado, havia partidários da corrente organicista, os quais arrastavam para o orgânico a responsabilidade quase exclusiva das alterações emocionais. O bom senso recomendava uma visão organodinâmica para esta questão, uma síntese das duas anteriores.
As pesquisas sobre as influências do ambiente na reprodução de novos neurônios e na estrutura cerebral – neuroplasticidade – representam uma luz no fim do túnel; vivências traumáticas são capazes de inibir a reprodução neuronal e alterar a forma e tamanho de estruturas cerebrais, principalmente do hipocampo. Isso significa que nossas vivências influenciam na estrutura e na função de nosso cérebro.
Mas qual a importância dessa reprodução de neurônios? Entre outras coisas conhecidas e muitas desconhecidas, sabe-se que a depressão é marcantemente influenciada pela renovação de neurônios, ou neurogênese, como é chamada.
Pesquisas mostram como as vivências e fatores ambientais acabam interferindo na microanatomia, na estrutura e na função cerebral. Resumindo, isso quer dizer que o estresse prolongado, as tensões crônicas, momentos repetitivos de raiva, de ansiedade, podem modificar a estrutura do cérebro.
Não obstante e por outro lado, imagens do cérebro de pacientes deprimidos mostram uma diminuição de uma estrutura cerebral: o hipocampo. Estamos longe ainda de descobrir se foi o ovo ou a galinha que veio primeiro – se a depressão determina alterações no hipocampo ou se são estas que determinam a depressão. Os novos conhecimentos são cada vez mais impressionantes.
A exposição ao estresse também tem um papel importante no desenvolvimento da depressão, no entanto, os mecanismos envolvidos nesta relação ainda são pouco conhecidos. Neurologicamente há evidências sobre a participação do hipocampo no desenvolvimento da depressão, e o estresse parece ser um importante fator na a diminuição da neurogênese.
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Neurogênese
Pesquisadores encontraram uma forma de visualizar células-tronco em cérebros de animais vivos, incluindo os seres humanos. Essa descoberta permitiu aos cientistas acompanharem o processo da neurogênese ─ formação de novos neurônios. Isso confirma a hipótese de que essas células nervosas são geradas tanto em cérebros adultos quanto em cérebros em desenvolvimento.
Esse processo de neuroregeneração é diferente entre o sistema nervoso central (SNC) e periférico (SNP). A regeneração no SNP é muito mais rápida e simples de acontecer e, felizmente, dependendo do tamanho da lesão, na maioria das vezes a é possível que o nervo periférico volte ao seu estado original. Por outro lado, lesões no SNC são mais difíceis de se regenerar.
Neuroplasticidade
Também é conhecido a plasticidade do sistema nervoso, a neuroplasticidade. É a capacidade que as células nervosas têm de se adaptar ao meio em que se encontram. Em síntese, a plasticidade neuronal ou simplesmente neuroplasticidade pode ser definida como a capacidade que o sistema nervoso tem de se moldar às necessidades e adversidades do meio. Para tanto, os neurônios promovem alterações biológicas, bioquímicas e fisiológicas para adaptarem-se aos estímulos recebidos. Suas alterações permitem que os ramos axonais possam ser substituídos, aumentados ou diminuídos a fim de formar novas sinapses e um novo circuito neural, processo conhecido como sinaptogênese.
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Fatores de influência na Neurogênese
O entendimento cada vez maior da neurogênese no cérebro significa uma revolução no conceito da plasticidade do cérebro adulto. Isso pode representar grande desenvolvimento no tratamento de doenças neurodegenerativas e na possibilidade de promover a recuperação de áreas lesadas do sistema nervoso central.
Entre outras coisas, neurônios se reproduzindo significa que a deterioração natural dessas células com a idade pode ser minimizado. Aqui revisamos a relação entre a neurogênese e a depressão e, se a neurogênese está solidamente relacionada ao desenvolvimento dessa doença, então interessa saber o que pode influenciar esta atividade orgânica. Tem sido demonstrado que o processo de neurogênese no cérebro sofre forte influência de uma grande variedade de estímulos (Scorza e col., 2005).
A desnutrição pré-natal produzida por privação protéica, por exemplo, altera bastante a neurogênese pós-natal na região do giro dentado em animais de laboratório e esse processo parece ser definitivo, persistindo mesmo com a recuperação nutricional.
A diversificação dos estímulos e a variedade de solicitação adaptativa também aumentam a atividade neurogênica em camundongos, comparando-se aqueles que viviam em ambientes complexos com aqueles que viviam em gaiolas de laboratório.
A epilepsia do lobo temporal (provocada em laboratórios pela pilocarpina) mostrou aumentar a neurogênese do 3º ao 14º dia depois do episódio convulsivo, assim como, analogamente, há aumento neurogênico depois da eletroconvulsoterapia.
Também aumenta significativamente a neurogênese do hipocampo a injeção intraventricular de ácido caínico, resultando na proliferação de células na região do giro denteado de ratos, bem como também se observa aumento neurogênico no período após a isquemia cerebral.
Outro fator relacionado ao aumento da neurogênese é o efeito do estrogênio, o qual estimula a produção de neurônios na região do giro dentado em ratas adultas. Esse aumento ocorre naturalmente durante o ciclo hormonal e também em situações de reposição hormonal.
A administração aguda e crônica do etanol, assim como processos inflamatórios, são circunstâncias capazes de reduzir a neurogênese no giro dentado de ratos.
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Depressão, Antidepressivos e Neurogênese
Nas palavras de Sâmia Joca, o hipocampo anteriormente descrito como “aquela belíssima estrutura encefálica à procura de uma função“, já tem muitas funções neurais atribuídas a ele. Seja qual for sua “função”, um grande número de evidências farmacológicas, morfológicas, eletrofisiológicas e moleculares mostra que o hipocampo é alterado pela exposição ao estresse significativo e parece ter um papel importante nos efeitos dos tratamentos antidepressivos.
Neuroplasticidade, estresse oxidativo, apoptose neuronal e outros fatores implicados na neurobiologia da depressão começam a ser melhor compreendidos nas últimas décadas, reconhece-se o papel relevante do estresse na fisiopatologia de depressão e seus evidentes efeitos deletérios na apoptose e neuroplasticidade.
O hipocampo (veja a figura) era tradicionalmente relacionado à memória e aprendizagem, mas, pesquisas mais recente associam essa estrutura cerebral às respostas ao estresse e à neurogênese. Dentro desta linha de pesquisa se constata que o estresse pode causar alterações plásticas no hipocampo, as quais incluem alteração nos dendritos dos neurônios e inibição da neurogênese.
Fechando hipóteses, sabe-se também que a depressão e os efeitos dos antidepressivos também têm sido associados à inibição e estimulação da neurogênese respectivamente.
Para facilitar o entendimento, é bom ter em mente que a função cerebral sadia precisa da neurogênese. Voltando ao hipocampo, muitos trabalhos mostram associação entre depressão e alterações cerebrais estruturais, notadamente no hipocampo.
Segundo estudo bem elaborado por Lupien e cols., a atrofia do hipocampo observada na depressão seria decorrente dos níveis elevados do cortisol, produzido pelas suprarrenais durante o estresse.
Coerentemente, está cada vez mais evidente que os antidepressivos podem prevenir a atrofia do hipocampo, bem como aumentar a neurogênese, principalmente se seu uso for crônico.
Estudos de Sheline e colaboradores sobre a imagem cerebral também mostraram haver uma diminuição do volume do hipocampo em mulheres idosas com depressão, comparado com mulheres sem depressão e da mesma idade.
Novamente constata-se que a perda de neurônios e a diminuição ou inibição da neurogênese deve-se a uma neurotoxicidade causada pela liberação excessiva do cortisol pelas glândulas suprarrenais durante o estresse. Esse aumento na liberação cortisol também está fortemente relacionado aos episódios de depressão recorrentes.
Três anos mais tarde, completando essa linha de pensamento, o mesmo grupo de pesquisadores relatou que a atrofia hipocampal presente nos pacientes com depressão se relaciona mais com a duração da doença do que com a idade dos pacientes (van Riedel, 2003).
Em relação aos antidepressivos, também se estuda seus efeitos sobre o fenômeno da neurogênese. Em 2000, Malberg e colaboradores mostraram que o tratamento com antidepressivo aumentou a neurogênese na região do hipocampo de ratos. O mesmo efeito não se observa com o uso de antipsicóticos.
No ano seguinte esses resultados foram corroborados por Czeh e colaboradores. Nesse sentido, há fortes evidências de que os antidepressivos são capazes de aumentar a maturidade dos neurônios, assim como também a proliferação e sobrevida dos mesmos.
Até o momento, os resultados das pesquisas são sugestivos de forte associação entre a diminuição de neurogênese e a depressão.
Pode-se ainda cogitar sobre a diminuição da neurogênese preceder a depressão, aumentando a vulnerabilidade da pessoa às vivências estressoras ou mesmo modificando a capacidade adaptativa da pessoa ao ambiente (Scorza e colab., 2005).
Por outro lado, esses estudos sobre neurogênese não invalidam outros fatores envolvidos na depressão, como por exemplo, a genética, os neurotransmissores, hormônios, estressores psicossociais e outros.
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…mais sobre neurogênese
Existem regiões cerebrais onde se localizam células ativas capazes de gerar novos neurônios no organismo adulto. Essas regiões incluem os ventrículos laterais e o hipocampo (Eriksson, Gould) Figura acima..
A neurogênese em adultos pode ser estimulada por fatores ambientais, fisiológicos e comportamentais. O aumento da neurogênese está associada ao processo de aprendizado, memória e até a prática de atividades físicas. Essas atitudes liberam substâncias que estimulam a proliferação e diferenciação neuronal, além de incrementarem os níveis de serotonina, a proteína neurotrofina, os fatores neurotróficos derivados do cérebro (BDNF), o fator de crescimento de fibroblastos (FGF) e o fator de crescimento epidérmico (EGF).
Conhecer pessoas novas, ler livros, fazer atividade física, se expor em lugares diferentes contribuem para o processo de formação de novos neurônios.
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A neurogênese se dá em vários locais do cérebro, está diretamente relacionada ao desenvolvimento da depressão; quanto menor a atividade dessa reprodução neuronal, maior a possibilidade de depressão.
No entanto, o estresse físico e mental, a ansiedade, sedentarismo, consumo de álcool e drogas, mau hábito alimentar, distúrbios do sono são fatores que reduzem a neurogênese hipocampal.
Esses eventos estimulam a liberação de radicais livres, substâncias neurotóxicas e hormônios corticoesteróides, produzidos pelas glândulas suprarrenais, liberados em situações de estresse.
As descobertas e os estudos na área de neurogênese abrem perspectivas para estratégias terapêuticas para patologias que acometem o SN, tais como distúrbios psiquiátricos e doenças degenerativas como o Alzheimer e o Parkinson.
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Neuroplasticidade, ou plasticidade cerebral é a capacidade de rearranjar dinamicamente as conexões das nossas células nervosas – sinapses. Esse processo nos ajuda continuamente no aprendizado e no desempenho mental de forma mais ampla. Ela se refere à maneira do nosso cérebro agir e reagir à medida que experimentamos nossas vivências ou desenvolvemos uma habilidade.
Estima-se que as características neuroplásticas do nosso cérebro influenciam mais de 100 bilhões de nossas células nervosas ao longo da vida. Quando nós usamos nosso cérebro de formas novas, nós criamos novos caminhos para a rede neural.
Há estudos que apóiam a hipótese de que a neurogênese estaria envolvida na fisiopatologia da depressão. Dessa forma, o aumento da neurogênese poderia se tornar mais uma alternativa terapêutica para depressão. A hipótese da neurogênese não invalida a compreensão dos processos biológicos associados à depressão.
Como a maior parte dos estudos relativos à depressão e à neurogênese foram realizados em animais, existe a necessidade de estudos sobre a existência de proliferação celular no hipocampo de pacientes com depressão, submetidos ou não a tratamento farmacológico.
Até o momento, os resultados são sugestivos da associação entre diminuição de neurogênese (hipocampal) e depressão.
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Para referir:
Ballone GJ – Estresse: alterações cerebrais – in. PsiqWeb, Internet, disponível em www.psiqweb.net, revisto em 2019.
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Referências
Czeh B, Michaelis T, Watanabe T, Frahm J, de Biurrun G, Van Kampen M, et al. Stress-induced changes in cerebral metabolites, hippocampal volume, and cell proliferation are prevented by antidepressant treatment with tianeptine. Proc Natl Acad Sci USA. 2001;98(22):12796-801.
Eriksson PS, Perfilieva E, Bjork-Eriksson T, Alborn AM, Nordborg C, Peterson DA, et al. Neurogenesis in the adult human hippocampus. Nature Med. 1998;4(11):1313-7.
Gould E, Tanapat P, McEwen BS, Flugge G, Fuchs E. Proliferation of granule cells precursors in the dentate gyrus of adult monkeys is diminished by stress. Proc Natl Acad Sci USA. 1998;95(6):3168-71.
Joca SRL, Padovan CM, Guimarães FS. Estresse, depressão e hipocampo, Rev. Bras. Psiquiatr. vol.25 suppl.2 São Paulo Dec. 2003
Lupien SJ, De Leon M, De Santi S, Convit A, Tarshish C, Nair NPV, Thakur M, McEwen B, Hauger R, Meaney MJ. Cortisol levels during human aging predict hippocampal atrophy and memory deficits. Nature Neurosci 1998;1(1):69-72.
Malberg JE, Eisch AJ, Nestler EJ, Duman RS. Chronic antidepressant treatment increases neurogenesis in adult rat hippocampus. J Neurosci. 2000;20(24):9104-10.
Scorza FA, Guerra ABG, Cavalheiro EA, Calil HM. Neurogênese e depressão: etiologia ou nova ilusão?, Rev. Bras. Psiquiatr. vol.27 no.3 São Paulo Sept. 2005
Sheline YI, Wang PW, Gado MH, Csernansky JG, Vannier MW. Hippocampal atrophy in recurrent major depression. Proc Natl Acad Sci USA. 1996;93(9):3908-13.
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